Новый антибиотик морит бактерии голодом, блокируя поставку витаминов
Бактерии десятилетиями вырабатывали устойчивость к антибиотикам. Чтобы опередить их, новые лекарства должны атаковать цели, которые не использовались раньше. Команда исследователей из Института фармацевтических исследований Саарланда (HIPS) разработала серию синтетических кандидатов, которые блокируют систему транспорта витаминов в бактериальной клетке. Без витаминов бактерии погибают от голода. Результаты опубликованы в двух статьях в Journal of Medicinal Chemistry. Об этом сообщает портал Phys.org.
Бактериям, как и любым живым клеткам, нужны витамины. Но в отличие от человека, многие бактерии используют специальные мембранные транспортеры — ECF-транспортеры — для активного импорта витаминов из окружающей среды. Если заблокировать эти транспортеры, бактерии лишаются питательных веществ и умирают. У человека таких транспортеров нет, поэтому лекарство будет атаковать только бактерии, не затрагивая клетки человека и снижая риск побочных эффектов.
Исходная молекула-кандидат, найденная ранее той же группой, разрушалась слишком быстро. В первом исследовании учёные синтезировали множество вариантов и систематически оценивали их свойства. В итоге получили соединения, которые не только активнее против устойчивых бактерий, но и стабильнее в тестах на микросомах печени. «Сложность была в том, что активность и стабильность долго противоречили друг другу, — говорит доктор Мостафа Хамед. — Перелом наступил, когда мы начали вводить гетероциклические блоки, которые улучшали оба свойства сразу».
Новые молекулы успешно боролись с бактериальными инфекциями у личинок насекомых и рыбок данио — первое подтверждение активности в живых организмах. Во втором исследовании команда проверила, смогут ли бактерии найти обходной путь. С помощью CRISPR-интерференции они отключали гены ECF-транспортеров у Streptococcus pneumoniae — одного из главных возбудителей пневмонии. Результат: бактерии с отключёнными транспортерами становились гораздо уязвимее к экспериментальным соединениям, а бактерии с лишними копиями генов — менее чувствительными.
«Поразительно, насколько консервативна эта мишень, — говорит доктор Элеонора Диаманти. — Мы изучили штаммы Streptococcus со всего мира, выделенные из крови, спинномозговой и лёгочной жидкости пациентов, и гены ECF-транспортеров почти идентичны у всех. Это значит, что наш подход может работать не против одного штамма, а против целого вида».
В модели лёгочной инфекции у мышей один из лучших кандидатов снизил бактериальную нагрузку в лёгких в десять раз по сравнению с контрольной группой. За время эксперимента не появилось устойчивых вариантов бактерий — это даёт надежду, что будущий антибиотик на этой основе будет менее подвержен развитию резистентности. Оба исследования впервые доказывают, что ECF-транспортеры — жизнеспособная мишень для создания новых антибиотиков. Следующие шаги — повысить активность кандидатов и разработать способы доставки в очаг инфекции.
