Ученые впервые синтезировали ключевые блоки резервного антибиотика для борьбы с устойчивостью
Химики из Университета Отто фон Герике в Магдебурге впервые получили ключевые строительные блоки природного вещества Neosorangicin A в лаборатории. Это открывает путь к созданию резервного антибиотика против устойчивых бактерий. Команда под руководством профессора Дитера Шинцера использовала метод релейного синтеза: вместо создания всей сложной молекулы сразу они сначала синтезировали критические участки, которые служат промежуточными точками на пути к полному веществу. Результаты опубликованы в журнале Chemistry — A European Journal. Об этом сообщает портал Phys.org.
Neosorangicin A — это вторичный метаболит, вырабатываемый миксобактериями для конкуренции с другими микроорганизмами. Исследования показали, что вещество нарушает ключевой бактериальный процесс, ингибируя РНК-полимеразу — фермент, необходимый бактериям для считывания генетической информации и размножения. На данный момент Neosorangicin A эффективен против различных групп бактерий, включая грамотрицательные патогены, которые особенно опасны в больницах из-за дополнительного защитного внешнего слоя.
«Мы работаем с молекулой, которая чрезвычайно интересна биологически, но представляет большие трудности для химического изучения», — отметил Шинцер. Разработанный метод синтеза — предпосылка для целенаправленного изменения природного вещества, делая его более стабильным и пригодным для дальнейшей разработки активных ингредиентов.
Сложность синтеза заключалась в том, что Neosorangicin A — не только крупная молекула, но и обладает высокосложной трехмерной структурой. Молекула содержит 16 хиральных центров, где пространственное расположение атомов должно быть чрезвычайно точным. Даже малейшие отклонения могут решить, поместится ли вещество в молекулярный «карман» белка-мишени или останется неэффективным. Кроме того, Neosorangicin A относительно нестабилен и быстро разрушается в организме.
Шинцер и его команда разработали конвергентную стратегию синтеза: вместо построения сложной молекулы шаг за шагом в длинной последовательности, исследователи сначала получили три высокосложных ключевых строительных блока отдельно и объединили их только в конце процесса. На производство отдельных субструктур потребовалось до 19 стадий химических реакций. С помощью специальных реакций сочетания им удалось построить полный углеродный скелет Neosorangicin A.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает устойчивость к антибиотикам одной из величайших угроз глобальному здоровью. Глобальный анализ, опубликованный в 2024 году в The Lancet, показал, что в 2021 году около 1,14 миллиона смертей были напрямую вызваны бактериальной устойчивостью, а 4,71 миллиона смертей были с ней связаны. К 2050 году до 1,91 миллиона человек могут умирать ежегодно непосредственно от устойчивых бактериальных инфекций, если не будут разработаны более эффективные меры противодействия.
«Устойчивые инфекции — уже не абстрактный сценарий будущего, а давняя глобальная медицинская проблема, — сказал Шинцер. — Нам нужны новые типы структур, потому что многие традиционные антибиотики теряют эффективность. Природные вещества, такие как Neosorangicin A, могут дать важные модели, но только если мы научимся контролировать их химически». До создания эффективного лекарства еще далеко, но успешный синтез Neosorangicin A обеспечивает решающую основу, делая ранее труднодоступное природное вещество химически доступным и изменяемым. В будущем можно будет разрабатывать более стабильные варианты, тестировать биологические эффекты и систематически исследовать возможные новые кандидаты в лекарства.
